Под типом наследования обычно понимают наследование того или иного признака в зависимости от того, в аутосомной или половой хромосоме располагается определяющий его ген (аллель), а также является ли он доминантным или рецессивными. В связи с этим выделяют следующие основные типы наследования: 1) аутосомно-доминантный, 2) аутосомно-рецессивный, 3) сцепленное с полом доминантное наследование и 3) сцепленное с полом рецессивное наследование. Из них отдельно выделяют 4) ограниченный полом аутосомный и 5) голандрический типы наследования. Кроме того, существует 6) митохондриальное наследование.

При аутосомно-доминантном типе наследования аллель гена, определяющий признак, находится в одной из аутосом (неполовых хромосомах) и является доминантным. Такой признак будет проявляться во всех поколениях. Даже при скрещивании генотипов Aa и aa, он будет наблюдаться у половины потомства.

В случае аутосомно-рецессивного типа признак может не проявляться у одних поколений и проявиться у других. Если родители гетерозиготы (Aa), то они являются носителями рецессивного аллеля, но обладают доминантным признаком. При скрещивании Aa и Aa, ¾ потомков будут иметь доминантный признак, а ¼ рецессивный. При скрещивании Aa и aa у ½ рецессивный аллель гена проявит себя у половины потомков.

Аутосомные признаки проявляются с одинаковой частотой у обоих полов.

Сцепленное с полом доминантное наследование похоже на аутосомно-доминантное с одним лишь различием: у пола, чьи половые хромосомы одинаковы (например, XX у многих животных это женский организм), признак будет проявляться в два раза чаще, чем у пола с разными половыми хромосомами (XY). Это связано с тем, что если аллель гена находится в X-хромосоме мужского организма (а у партнера такого аллеля вообще нет), то все дочери будут его обладателями, и ни один из сыновей. Если же обладателем сцепленным с полом доминантным признаком является женский организм, то вероятность его передачи одинакова обоим полам потомков.

При сцепленном с полом рецессивном типе наследования также может наблюдаться проскок поколений, как и в случае аутосомно-рецессивного типа. Это наблюдается, когда женские организмы могут быть гетерозиготами по данному гену, а мужские не несут рецессивный аллель. При скрещивании женщины-носителя со здоровым мужчиной у ½ сыновей проявится рецессивный ген, а ½ дочерей будут носителями. У человека так наследуются гемофилия и дальтонизм. Отцы никогда не передают ген болезни своим сыновьям (так как передают им только Y-хромосому).

Аутосомный, ограниченный полом, тип наследования наблюдается, когда ген, определяющий признак, хоть и локализуется в аутосоме, но проявляется только у одного из полов. Так, например, признак количества белка в молоке проявляется только у самок. У самцов он не активен. Наследование примерно такое же как при сцепленном с полом рецессивном типе. Однако здесь признак может передаваться от отца к сыну.

Голандрическое наследование связано с локализацией исследуемого гена в половой Y-хромосоме. Такой признак, независимо от того доминантный он или рецессивный, проявится у всех сыновей и ни у одной дочери.

Митохондрии обладают собственным геномом, что обуславливает наличие митохондриального типа наследования . Поскольку только митохондрии яйцеклетки оказываются в зиготе, то митохондриальное наследование происходит только от матерей (и к дочерям и к сыновьям).

Если заболевание обусловлено редким аутосомно-доминантным геном, то абсолютное большинство больных в популяции рожда­ются в браках между пораженным и здоровым супругом. В этом случае один из родителей гетерозиготен по аутосомно-доминантному гену (Аа), а другой гомозиготен по нормальному аллелю (аа).

В таком браке возможны следующие варианты генотипов у потом­ства (рис. IX.5).

Каждый будущий ребенок вне зависимости от его пола имеет 50%-ную вероятность получить как ген А (и, следовательно, быть пораженным), так и «нормальный» ген а и быть здоровым. Таким образом, отношение числа здоровых детей в потомстве к числу пораженных равно 1:1 и не зависит от пола ребенка.

На сегодняшний день описано более 2500 аутосомно-доминан-тных признаков человека. Наиболее часто в клинической практике встречаются следующие моногенные заболевания с аутосомно-до­минантным типом наследования: семейная гиперхолестеринемия, гемохроматоз, синдром Марфана, нейрофиброматоз 1-го типа (бо­лезнь Реклингхаузена), синдром Элерса-Данло, миотоническая дистрофия, ахондроплазия, несовершенный остеогенез и другие. На рис. IX.6 изображена родословная, характерная для аутосомно-доминантного типа наследования. Типичным примером аутосомно-доминантного заболевания является синдром Марфана - генерализованное поражение соединительной ткани. Больные с син­дромом Марфана высокого роста, у них длинные конечности и пальцы, характерные изменения скелета в виде сколиоза, кифоза, искривления конечностей. Часто поражается сердце, характерным признаком является подвывих хрусталика глаза. Интеллект таких больных обычно сохранен.

При некоторых аутосомно-доминантных заболеваниях наблю­даются случаи пропуска, или «проскакивания», поколения, т.е. индивид имеет пораженного родителя и больного потомка, а сам остается здоровым (рис. IX.7).

Доминантно наследуемые заболевания характеризуются широким клиническим полиморфизмом даже среди родственников одной семьи.

Например, при синдроме Марфана у одного больного могут наблюдаться незначительные нарушения опорно-двигательного аппарата, слабая степень миопии, в то время как у другого - выраженные деформации грудной клетки, поражение суставов, отслойка сетчатки и аневризма аорты.

Больные с аутосомно-доминантными формами патологии часто социально адаптированы, могут иметь детей, но в будущем для каждого их ребенка существует 50%-ный риск иметь аналогичное заболевание.

Однако существуют и такие аутосомно-доминантные заболевания, при которых репродуктивная функция либо снижена, либо нарушается полностью. Значительная часть пациентов с подобными заболеваниями являются новыми мутантами, т.е. они получили (патологический ген от одного из фенотипически нормальных родителей, в половых клетках которого произошла мутация. Новая мутация - довольно распространенное явление для аутосомно-доминантных, тяжело протекающих заболеваний (табл. 1Х.1). Примером может служить ахондроплазия - тяжелое поражение скелета с выраженным укорочением конечностей и увеличенным раз­мером головы (псевдогидроцефалия). При этом у 80% больных за­болевание регистрируется как спорадический случай, являющий­ся следствием мутации, возникшей в зародышевых клетках одного

из родителей. Очень важно идентифицировать подобные случаи (новой мутации), так как риск рождения следующего больного ребенка в данной семье не превышает популяционный.

В целом основными признаками, позволяющими заподозрить аутосомно-доминантный тип наследования заболевания, являют­ся следующие:

1) заболевание проявляется в каждом поколении без пропус­ков. Исключения составляют случаи новой мутации или неполной пенетрантности (проявляемости) гена;

2) каждый ребенок родителя, больного аутосомно-доминант-ным заболеванием, имеет 50%-ный риск унаследовать это заболе­вание;

3) лица мужского и женского пола поражаются одинаково час­то и в одинаковой мере;

4) наблюдается «вертикальный» характер передачи заболева­ния в родословной, т.е. больной ребенок имеет больного родителя;

5) непораженные члены семьи свободны от мутантного гена, и в этой связи риск рождения больного ребенка сопоставим с часто­той мутации.

Еще по теме 1Х.4.1. Аутосомно-доминантный тип наследования заболевания:

1. Наследственная обусловленность биоэлектрической активнос­ти мозга. Исследования электроэнцефалограммы и сенсорных вызванных потенциалов в психогенетике.

Клинико-генеалогический метод изучения наследственности человека

Клинико-генеалогический метод, или метод сбора и анализа родословных, является одним из основных в медицинской генетике. Задачами данного метода являются:

а) установление наследственного характера заболевания;

б) определение типа наследования болезни и пенетрантности гена;

в) выявление в родословной лиц, являющихся гетерозиготными носителями мутантного гена;

г) определение прогноза потомства в семьях, где есть или предполагается рождение ребёнка с наследственной патологией.

В генеалогическом методе можно выделить два этапа: составление родословной и генеалогический анализ.

и сестры располагаются в родословной в порядке рождения слева направо, начиная Графическое изображение родословной

После сбора генеалогической информации переходят к графическому изображению родословной. При графическом изображении родословной необходимо соблюдать определённые правила.

1. Составление родословной начинают с пробанда. Братья и сестры располагаются в родословной в порядке рождения слева направо, начиная со старшего.

2. Все челны родословной должны располагаться строго по поколениям в одни ряд.

3. Поколения обозначаются римскими цифрами слева от родословной сверху вниз.

4. Арабскими цифрами нумеруется потомство одного поколения (весь ряд) слева направо последовательно. Таким образом, каждый член родословной имеет свой шифр (например: I – 3, II – 2 и т.д.).

5. Необходимо указывать возраст членов семьи, так как некоторые наследственные заболевания проявляются в разные периоды жизни.

6. Супруги родственников пробанда могут не изображаться в родословной, если они здоровы.

7. Важно отметить лично обследованных членов родословной знаком (!).

Составляя родословную, желательно получить сведения о максимальном количестве родственников 3-4 поколений.

Аутосомно-доминантный тип наследования

Для аутосомно-доминантного типа наследования характерны следующие признаки:

1) передача заболевания из поколения в поколение (наследование по вертикали);

2) передача заболевания от больных родителей детям;

3) здоровые члены семьи обычно имеют здоровое потомство;

4) оба пола поражаются одинаково часто.

По аутосомно-доминантному типу наследуются синдром Марфана, полидактилия, брахидактилия, синдактилия, ахондроплазия, анемия Минковского-Шоффара и многие другие заболевания.

В случае доминантного типа наследования, если один из родителей болен (Аа), прогноз потомства может быть определён ещё до рождения ребёнка. Он равен 50 % при условии гетерозиготности больного и полной пенетрантности гена.

Если ген встречается в популяции часто, то при аутосомно-доминантном типе наследования возможны браки типа: АахАа, в которых могут появиться дети гомозиготы по данному заболеванию. В таких семьях вероятность рождения больного ребёнка равна 75 %. Однако многие аутосомно-доминантные заболевания в гомозиготном состоянии протекают значительно тяжелее, чем у гетерозигот, и дают, как правило, летальный исход.

Иногда при анализе родословной возникает следующая ситуация: пробанд страдает доминантной болезнью (например, отосклерозом), его мать здоров, а бабушка также страдала той же болезнью. В этом случае мать пробанда – носитель патологического гена, так как она передала его своему ребёнку, но у неё он не проявился, то есть не пенетрировал. В результате вид родословной изменяется и появляются пропуски поколений.

Пенетрантность – это частота проявления гена среди носителей данного гена. Она представляет собой отношение особей, имеющих данный признак, к особям, имеющим данный ген, выраженный в процентах. Так, пенетрантность отосклероза – 40 %, синдром Марфана – 30 %, ретинобластомы – 80 %.

Собирая анамнез и анализируя родословную, нельзя забывать и о другом свойстве гена – его различной экспрессивности. Экспрессивность – степень выраженности гена. Понятие экспрессивности аналогично понятию тяжести заболевания. При высокой экспрессивности гена развивается тяжелая форма заболевания, часто с летальным исходом, при низкой – создаётся впечатление, что человек здоров.

Рассмотрим понятие экспрессивности гена на примере наследственной патологии соединительной ткани – синдрома Марфана. При этом в одной семье можно встретить как очень тяжелые формы с классическим поражением костной системы (в виде сколиоза или кифосколиоза, деформации грудины, арахнодактилии); нарушением зрения (двусторонний подвывих хрусталика) и сердечно-сосудистой системы (расширение аорты), так и стертые формы заболевания, протекающие легко (астеническое телосложение, арахнодактилия, сколиоз 1 степени, небольшая миопия). Таких людей без дополнительного обследования можно отнести к здоровым.

Слабовыраженные клинические формы болезни могут легко просматриваться, тогда родословная также теряет свой «классический» вид, появляются пропуски поколения. Поэтому очень важно личное обследование всех членов семьи.

Похожая информация.

Исключением из этого правила являются доминантные заболевания с неполным проявлением или неполной пенетрантностью, когда на развитие заболевания дополнительно оказывают влияния какие-то внешние факторы или чаще состояния каких-то других генов. В этих случаях носители доминантной мутации могут быть здоровыми, а их дети больны или наоборот. Пенетрантность выше 60% является высокой степенью повторяемости заболевания в поколениях. Доминантный ген может обладать разной экспрессивностью, то есть внутри одной семьи картина заболевания может варьировать по степени тяжести и клиническим проявлениям. Термины пенетрантность и экспрессивность в генетическую практику были введены известным отечественным генетиком Н. В. Тимофеевым-Ресовским (1900-1981).

Аутосомно доминантный тип наследования с неполной пенетрантностью признаки

Для аутосомно- доминантных заболеваний характерен ряд следующих признаков, которые выявляются в большинстве случаев: 1) заболевание передается вертикально по родословной, и случаи заболевания диагностируются в каждом поколении, 2) риск наследования заболевания для любого из детей пациента составляет 50%; 3) фенотипически нормальные члены семьи не передают заболевания по наследству своему потомству; 4) лица мужского и женского пола поражаются с равной частотой: 5) значительная часть случаев заболевания обусловлена новой мутацией. При аутосомно-доминантном типе наследования в отличие от X-сцепленного типа, возможна передача заболевания по мужской линии (от отца к сыну) (рис. 29.2). Поскольку мужчина передает своим сыновьям Y-, а не Х-хромосому, в тех случаях, когда наследственное заболевание передается от отца к сыну, Х-сцепленный тип наследования исключен.

Аутосомно-доминантный тип наследования заболевания

Особенности наследования аутосомно-доминантного типа Аутосомно-доминантный тип наследования заболевания характеризуется передачей мутантного гена в гетерозиготном состоянии. У потомства, получившего мутантный аллель, может проявиться генное заболевание. При этом вероятность проявления измененного гена у мужчин и женщин одинаковая.

Внимание

При проявлении у гетерозигот признак наследования не оказывает серьезного влияния на здоровье и функцию к воспроизводству. Гомозиготы с мутантным генном, который передал тип наследования аутосомно-доминантный, как правило, нежизнеспособны. У родителей мутантный ген располагается в половой гамете совместно со здоровыми клетками, и вероятность его получения у детей будет равняться 50 %.

Если доминантный аллель будет изменен не полностью, то дети таких родителей будут полностью здоровы на генном уровне.

Аутосомно-доминантный тип наследования

Проявляется недуг забывчивостью, слабоумием, проявлением непроизвольных телодвижений. Чаще всего это заболевание проявляется после 50 лет. При прослеживании родословной можно выяснить, что хотя бы один из родителей страдал такой же патологией и передал ее по аутосомно-доминантному типу.

Важно

Если же у больного есть брат или сестра единокровные, но у них нет проявления болезни, значит, родители передали патологию по гетерозиготному признаку Аа, при котором генные нарушения встречаются у 50 % детей. Следовательно, у потомства больного также могут родиться 50 % детей с видоизмененным геном Аа. Аутосомно-рецессивный тип При аутосомно-рецессивном наследовании отец и мать являются носителями патогена.

У таких родителей 50 % детей рождаются носителями, 25 % — здоровыми и столько же — больными. Вероятность передачи патологического признака девочкам и мальчикам одинакова.

Ix.4.1. аутосомно-доминантный тип наследования заболевания

Существуют и другие характеристики аутосомно-доминантного наследования. Оно редко встречается в гомозиготном состоянии, так как такое состояние, как правило, приводит к гибели эмбриона. И наконец, аутосомно-доминантные синдромы могут присутствовать в семьях с благоприятным наследственным анамнезом.

Инфо

Здесь не идет речь о неродительском наследовании, о котором клиницист тоже должен знать. К примеру, новые мутации случаются в 25% случаев синдрома Марфана и в 80% случаев ахондроплазии. Риск рождения следующего больного ребенка у родителей минимален, но их больной потомок может передать болезнь своим детям с вероятностью 50%.

Довольно часто медицинские генетики имеют дело со случаями спорадических доминантных заболеваний, проявляющихся в семьях с отрицательным семейным анамнезом. При традиционном генетическом консультировании риск возникновения заболевания был бы признан ничтожным.

Новости разделов сайта

Больные с аутосомно-доминантными формами патологии час­то социально адаптированы, могут иметь детей, но в будущем для каждого их ребенка существует 50 %-ный риск иметь аналогичное заболевание. Однако существуют и такие аутосомно-доминантные заболева­ния, при которых репродуктивная функция либо снижена, либо нарушается полностью. Значительная часть пациентов с подобны­ми заболеваниями являются новыми мутантами, т.е.
они получили патологический ген от одного из фенотипически нормальных родителей, в половых клетках которого произошла мутация. Новая мутация - довольно распространенное явление для аутосомно-доминантных, тяжело протекающих заболеваний (табл. 1Х.1). При­мером может служить ахондроплазия - тяжелое поражение скеле­та с выраженным укорочением конечностей и увеличенным раз­мером головы (псевдогидроцефалия).

Введение

Однако заболевания аутосомно-рецессивного характера могут передаться не каждому поколению, а проявляться через одно-два поколения потомства. Примером заболеваний, передающихся по аутосомно-рецессивному типу, могут быть:

• болезнь Тоя-Сакса;
• нарушения обмена веществ;
• муковисцидоз и пр.

При обнаружении детей с аутосомно-рецессивным типом генных патологий выясняется, что родители находятся в родственной связи. Такое часто наблюдается в закрытых поселениях, а также в местах, где разрешаются кровные браки.
Х-хромосомное наследование Х-ромосомный тип наследования у девочек и мальчиков проявляется по-разному. Это обусловлено наличием сразу двух Х-хромосом у женщины и одной у мужчины. Женский пол получает свои хромосомы по одной от каждого родителя, а мальчики – только от матери.

Аутосомно

При аутосомно-доминантных заболеваниях наблюдается, как правило, значительная вариабельность клинических проявлений в пределах одной семьи. В большинстве случаев это обусловлено вариабельной экспрессией мутантного гена. Точная причина такой вариабельности неизвестна, но наиболее вероятно, что она обусловлена воздействием генов-модификаторов и факторов внешней среды на фенотип.

В некоторых семьях облигатные носители мутантного гена не имеют фенотипических проявлений заболевания. Такое явление называется неполной пенетрантностью, т.е. наследование идет по принципу «все или ничего. В некоторых случаях, когда складывается впечатление об отсутствии пенетрантности, у пациента может определяться низкая степень соматического мозаицизма или мозаицизм клеток зародышевой линии по данному гену.
Обратныессылки Аутосомно-доминантное наследование (autosomal dominant inheritance, греч. autos - сам и soma - тело; лат. dominare - господствовать, властвовать) — наследование признака, контролируемого доминантным аллелем аутосомного гена; тип наследования, при котором достаточно одного мутантного аллеля, локализованного в аутосоме, чтобы признак или болезнь могла проявиться. Аутосомно-доминантные признаки, в отличие от аутосомно-рецессивных, проявляются у гетерозигот, имеющих на гомологичных хромосомах один мутантный и один нормальный аллели. Аутосомными называют гены, входящие в состав 22 пар неполовых хромосом. Аутосомно-доминантные заболевания — это заболевания, при которых для появления фенотипических проявлений достаточно одного мутантного гена (аллеля) в гетерозиготном состоянии.
Для генных болезней с данным типом наследования типичны неполная пенетрантность (проявляемость) и варьирующая экспрессивность (выраженность). Последняя затрагивает не только разные семьи, нои членов одной и той же семьи, затрудняя диагностику. Заболевания с аутосомно -доминантным типом наследования могут быть как врожденными, так и выявляться в любом возрасте. Например, хорея Гентингтона и болезнь Альцгеймера проявляются в возрасте 35-40 лет и после 60 соответственно. Наконец, аутосомно-доминантным болезням свойственно протекание с повышенной тяжестью и даже изменением фенотипа у гомозиготных доминантных индивидов. Примеры некоторых аутосомно- доминантных болезней приведены в таблице 1. Таблица 1.

Аутосомно-доминантные заболевания

При аутосомно-доминантном наследовании гетерозиготное носительство мутации оказывается достаточным для проявления заболевания. При этом мальчики и девочки болеют с одинаковой частотой. В количественном отношении доминантных заболеваний больше, чем рецессивных. В отличие от рецессивных доминантные мутации не приводят к полной инактивации функции кодируемого белка. Их эффект обусловлен либо снижением его количества (так называемая гаплонедоста-точность), либо появлением у мутантного белка нового агрессивного свойства.

Вероятность рождения больных детей в браке гетерозиготного носителя доминантной мутации со здоровым супругом составляет 50%. Поэтому аутосомно-доминантные заболевания могут носить семейный характер и передаваться из поколения в поколение, причем среди род ственников только со стороны одного из родителей больного. Такой тип передачи заболевания иногда называют наследование «по вертикали». Если оба родителя ребенка с доминантным заболеванием оказываются здоровыми, можно предположить, что болезнь развилась вследствие возникновения новой мутации в половых клетках одного из супругов.

По некоторым данным около 80% синдромов с аутосомно-доминантным типом наследования являются следствием мутаций de novo в половых клетках отцов. В этом случае риск повторного рождения больного ребенка такой же, как в любых других семьях. Исключением из этого правила являются доминантные заболевания с неполным проявлением или неполной пенетрантностью, когда на развитие заболевания дополнительно оказывают влияния какие-то внешние факторы или чаще состояния каких-то других генов. В этих случаях носители доминантной мутации могут быть здоровыми, а их дети больными или наоборот. Пенетрант-ность выше 60% является высокой степенью повторяемости заболевания в поколениях. Доминантный ген может обладать разной экспрессивностью, то есть внутри одной семьи картина заболевания может варьировать по степени тяжести и клиническим проявлениям. Напомним, что термины пенетрантность и экспрессивность в генетическую практику были введены известным отечественным генетиком Н. В.Тимофеевым-Ресовским. Об этом крупном ученом генетике и интереснейшем человеке петербургский писатель Даниил Гранин написал повесть «Зубр».

Доминантные мутации в гомозиготном состоянии у больных встречаются редко, и, как правило, они ассоциированы с более тяжелой клиникой. Так, при гетерозиготном носительстве доминантной мутации в гене рецептора липопротеинов низкой плотности у больных семейной гиперхолестеринемией ишемическая болезнь сердца и инфаркт миокарда развиваются в возрасте 30-40 лет, тогда как при гомозиготном носительстве - в первой декаде жизни. При доминантном типе наследования не происходит накопления мутаций в популяции, так как больные часто не оставляют потомства в силу тяжести своего состояния. Многие доминантные заболевания проявляются в достаточно позднем возрасте.В конце прошлого века было показано, что самыми распространёнными аутосомно-доминантными заболеваниями являются наследствен ные опухолевые синдромы. Их суммарная частота в различных популяциях достигает 1%, причем чаще всего обусловливающие их мутации передаются из поколения в поколение, а не возникают de novo.

Наследственные дисплазии соединительной ткани

Наследственные дисплазии соединительной ткани - это гетерогенная группа моногенных болезней, обусловленных присутствием мутаций в генах белков внеклеточного матрикса или ферментов их биосинтеза, а также в генах, участвующих в регуляции морфогенеза соединительной ткани. Большинство этих заболеваний наследуются по аутосомно-доминантному типу. Ведущая роль в поддержании структурной целостности различных соединительных тканей принадлежит коллагенам, большому семейству близкородственных внеклеточных матриксных белков, составляющему более 30% общей массы белков тела млекопитающих. Открытие около 40 коллагеновых генов и расшифровка их молекулярной природы создали предпосылки для изучения молекулярных основ этиологии и патогенеза наследственных коллагенопатий - гетерогенной группы из более чем 70 моногенных заболеваний.

Наиболее известным генетическим вариантом наследственной дисплазии соединительной ткани является синдром Марфана. Долгое время предполагали, что это заболевание обусловлено мутациями в одном из коллагеновых генов. Однако оказалось, что при синдроме Марфана первичным биохимическим дефектом является нарушение структуры фибриллина 1 - структурного белка микрофибриллярных эластических волокон внеклеточного матрикса. Наряду с этим, описаны другие аутосомно-доминантные заболевания, при которых у больных наблюдается марфаноподобный фенотип. Остановимся более подробно на этих двух группах наследственных дисплазии соединительной ткани.

Наследственные коллагенопатии

В настоящее время известно 27 различных типов коллагеновых белков. Каждый из них состоит из трех равномерно скрученных полипептидных альфа-цепей, образующих структуру, подобную трехгранному шнуру. Разные типы коллагенов могут быть образованы либо тремя одинаковыми альфа-цепями, либо двумя или тремя различными полипептидами в соотношении 2:1 или 1:1:1 соответственно. Каждая альфа-цепь кодируется собственным геном, поэтому разнообразие коллагеновых генов больше, чем разнообразие соответствующих белков. Биосинтез зрелых коллагенов сопровождается необычно большим числом пост трансляционных модификаций, так что на одной молекуле проколлагеновой полипептидной цепи осуществляется более 120 реакций. В этих превращениях принимают участие более десятка различных ферментов. Все зрелые коллагеновые белки способны к образованию крупных су-прамолекулярных агрегатов. На рис.45 показаны основные этапы биосинтеза коллагена.

Любая альфа-цепь содержит коллагеновой домен, на всем протяжении которого за исключением короткого С-терминального участка каждая третья аминокислота является глицином. Таким образом, молекулярная формула коллагенового домена может быть записана как (Gly-X-Y)n, где X и Y - аминокислоты не-Gly типа. Различные коллагеновые альфа-цепи различаются по количеству и протяженности (Gly-X-Y)-MOTHBOB в коллагеновом домене и по конкретному содержанию аминокислот в X и Y положениях. Присутствие глицина, самой маленькой из аминокислот, в каждом третьем положении коллагеновых полипептидных цепей существенно для их правильного скручивания в тройную спираль, так как глицин при этом занимает ограниченное пространство в центре триплекса. Поэтому любые мутации, приводящие к замене глицина на другую аминокислоту, будут сопровождаться локальными нарушениями структуры тройной спирали и дезорганизацией более крупных агрегатов коллагена. К тяжелым последствиям также приводят мутации, нарушающие структуру С-концевого участка адьфа-цепи, так как образование триплекса по типу «застежки-молнии» начинается именно с этого участка молекулы. Кроме того, именно в этой области локализованы сайты взаимодействия коллагена более чем с 50 другими белками. Патологический процесс оказывается менее тяжелым, если в результате мутации альфа-цепь полностью утрачивает способность участвовать в формировании зрелых коллагеновых молекул. Это мутации, сопровождающиеся преждевременной терминацией трансляции или затрагивающие N-концевые районы альфа-цепи коллагена. При этом в образовании триплексной структуры принимают участие только нормальные полипептиды, мутантные альфа-цепи в нее не входят и вскоре после синтеза подвергаются внутриклеточному протеолизу. В результате снижается скорость синтеза зрелых коллагеновых молекул, но их структура сохраняется нормальной, и они не утрачивают способность к образованию упорядоченных супрамолекулярных агрегатов. Доминантный характер заболеваний, обусловленных нарушением структуры коллагеновых молекул, объясняется тем, что присутствие, наряду с мутантными, нормальных альфа-цепей не предотвращает образования дефектов в фибриллах или других надмолекулярных комплексах коллагена. Заболевания, вызванные нарушением биосинтеза коллагеновых молекул и связанные с присутствием мутаций в генах соответствующих ферментов, наследуются по рецессивному типу.

Коллагены I, II и III типов являются мажорными и составляют более 90% всех коллагенновых белков. Они способны формировать крупные высоко организованные фибриллы, в которых отдельные молекулы коллагена располагаются четырехступенчатыми уступами. Остальные коллагеновые белки относятся к классу нефибриллярных коллагенов, формирующих мелкие фибриллы, либо листовидные мембранные образования.

Коллаген I типа экспрессируется повсеместно, но особенно обильно представлен в костной системе, сухожилиях и коже. Коллаген II типа является мажорным хрящевым коллагеном. Он также составляет основу стекловидного тела. Кроме того, в хрящевой ткани экспрессируются минорные коллагены IX, X, XI и XII типов. Эмбриональный мажорный коллаген III типа является основным компонентом стенок сосудов и кишечника. В базальных мембранах присутствует коллаген IV типа. V коллаген образует каркас внутри фибрилл мажорных коллагенов. Коллаген VI типа участвует во взаимодействии между фибриллами мажорных коллагенов и другими структурными компонентами внеклеточного матрикса. Коллагены VII и XVII типов присутствуют в эпидермальных кератиноцитах и являются компонентами кожных опорных фибрилл. Коллагены VIII и XVIII типов найдены в эндотелии сосудов и роговице, они участвуют в регуляции неоваскуляризации и образовании мембраны Десцемета. Остальные коллагены ассоциируются с мажорными коллагенами I и II типов, способствуя их взаимодействию с другими белками внеклеточного матрикса. Очевидно, что структурные дефекты коллагенов могут сопровождаться тяжелыми повреждениями соединительной ткани. В настоящее время мутации, ассоциированные с различными нозологическими формами наследственных коллагенопатий, найдены в 25 коллагеновых генах, участвующих в синтезе 13 различных типов коллагенов. Клинические проявления этих заболеваний хорошо коррелируют с характером экспрессии различных типов коллагенов и с исполняемыми ими функциями.

Синдром Элерса-Данло

Классические варианты синдрома Элерса-Данло, характеризующиеся гиперрастяжимостью и истончением кожи, гипермобильностью суставов, неровным ростом зубов, деформацией ногтей, скелетными аномалиями, пролабированием клапанов сердца и др. клиническими проявлениями, обусловлены дефектами коллагена V типа.

Рисунок 1. Больной с синдромом Элерса-Данло

Наиболее тяжелым является «артериальный» тип заболевания, так как может сопровождаться разрывами артерий и перфорацией внутренних органов. При этом дефектным оказывается коллаген III типа, обильно представленный в стенках сосудов и кишечника. При VII типе синдрома Элерса-Данло, характеризующимся сверх гиперрастяжимостью и лёгкой ранимостью кожи, выраженной гипермобильностью суставов, нанизмом и скелетными дисплазиями, найдены специфические мутации в генах COL 1 A 1 и COL 1 A 2 коллагена I типа. Все мутации, идентифицированные у больных с данным типом заболевания затрагивают сайт узнавания для одной из протеаз, участвующих в процессинга коллагена I, а именно в удалении N-концевого пропептида. Остальные варианты синдрома Элерса-Данло наследуются по аутосомно-рецессивному типу, так как большинство из них обусловлено мутациями в генах ферментов биосинтеза коллагена.

Сопутствующими симптомами многих вариантов наследственных коллагенопатий и в первую очередь синдрома Элерса-Данло, являются дистрофия ногтей, несовершенный дентиногенез, парадонтоз.

Пролапс митрального и других клапанов сердца также может сопровождать наследственные коллагенопатий. В частности этот симптом входит в структуру синдрома Стиклера и классических форм синдрома Элерса-Данло.

Синдром Марфана и другие наследственные синдромы с марфаноподобным фенотипом

Синдром Марфана впервые описан в 1896 году французским педиатром А. Б. Марфаном. У больных наблюдается одновременное поражение трех систем: опорно-двигательной, сердечно-сосудистой и органа зрения. Характерными клиническими проявлениями синдрома Марфана являются высокий рост, арахнодактилия (длинные, тонкие, «паукообразные» пальцы рук), гиперподвижность суставов, подвывих хрусталика и миопия, поражение крупных сосудов (аневризма аорты), порок сердца (пролапс митрального клапана. Каждый из этих симптомов может отличаться по степени тяжести и сочетаемости друг с другом у отдельных членов семьи.

Рисунок 3. Родные братья с синдромом Марфана.

Для синдрома Марфана характерны выраженная плейотропия, варьирующая экспрессивность и высокая пенетрантность. Диагноз синдрома Марфана, ставится при наличии минимум пяти симптомов - аневризма аорты, вывих хрусталика, арахнодактилия, деформация грудины, кифосколиоз. При этом имеет место увеличение (в два раза и более) выведения с мочой глюкозоаминогликанов и их фракций. Особенно резко возрастает почечная экскреция хондроитин-4-6-сульфатов и в меньшей степени - гиалуроновой кислоты и гепаран-сульфата. В моче больных определяется также повышенное содержание (в два и более раз) аминокислоты оксипролина.

Распространенность заболевания в разных популяциях варьирует в пределах от 1:5 до 1:25 тысяч населения. Причиной развития классических форм заболевания 1 типа являются гетерозиготные мутации в гене фибриллина 1 - корового гликопротеина микрофибрилл эластических волокон внеклеточного матрикса, выполняющего в большинстве соединительных тканей архитектурные функции. Ген фибриллина 1 (FBN1) картирован в области 15q21.1, и в настоящее время в нем идентифицировано более 550 мутаций. Эти мутации обладают широким спектром клинических проявлений от изолированной эктопии хрусталика с мягкими скелетными проявлениями марфаноподобного типа до тяжелых неонатальных форм синдрома Марфана, заканчивающихся летальным исходом в течение первых двух лет жизни. При этом мутации, ассоциированные с тяжелыми формами синдрома, локализованы в определенных экзонах гена FBN1. Молекулярно-генетическая диагностика синдрома Марфана как в пренатальном, так и в постнатальном периоде принципиально возможна, но осложняется тем обстоятельством, что мутации в гене фибриллина уникальны, то есть описаны у больных только одной или значительно реже двух или нескольких неродственных семей. Подавляющее большинство из них приводят к классическим формам синдрома Марфана. Однако описаны другие аллельные варианты синдрома, выделяемые клиницистами в самостоятельные нозологические формы -табл. 1.

Важную роль в патогенезе синдрома Марфана играет трансформирующий фактор роста бета (Tgf|3), латентная форма которого непосредственно связана с фибриллином 1. Предполагается, что при снижении уровня фибриллина 1 повышается активность Tgf|3, следствием чего является высвобождение протеаз, участвующих в медленной деградации эластических волокон и других компонентов внеклеточного матрикса. Однако эти предположения требуют дополнительного экспериментального подтверждения.

Наряду с синдромом Марфана и его аллельными вариантами, известны другие марфаноподобные аутосомно-доминантные заболевания, не связанные с мутациями в гене FBN 1 . Так, мутации в гене FBN 2, кодирующем изоформу 2 фибриллина, найдены у больных синдромом Билса - арахнодактилия, контрактуры суставов кистей рук, ки-фосколиоз, аномальная форма ушных раковин, генерализованная остео-пения, которая может способствовать развитию деформаций различных отделов опорно-двигательного аппарата. Для данного заболевания патология сердечно-сосудистой системы и органа зрения не характерны. При редком атипичном варианте синдрома Марфана найдены мутации в одном из генов коллагена I типа (COL 1 A 2). Марфаноподобный фенотип наблюдается также при прогрессирующей диафизарной дисплазии 1 типа Камурати-Энгельманна, вызванной мутациями в гене Tgfpi -TGFBL Второй тип синдрома Марфана связан с мутациями в гене рецептора 2 Tgfpi - TGFBR 2. Мутации в гене TGFBR 1 найдены у больных синдромом Фурлонга - марфаноподобной болезнью II типа, сочетающейся с краниосиностозом и умственной отсталостью. Аллельным вариантом каждого из этих двух заболеваний является синдром аневризмы аорты Лоеса-Диетза. Этот синдром часто путают с синдромом Марфана, так как оба заболевания имеют перекрывающиеся спектры клинических проявлений. В таблице 1 представлены варианты наследственных скелетных дисплазии с марфаноподобным фенотипом.

Таблица 1.

Некоторые аллельные варианты синдрома Марфана и наследственные скелетные дисплазии с марфаноподобным фенотипом

Нозологическая	Основные клинические критерии диагностики	Ген, первичный биохимический дефект
Синдром Марфана, тип 1	дилатация или расслоение аорты, вывих/подвывих хрусталика, тяжёлая миопия, скелетные аномалии - высокий рост, долихостеномелия, арахнодактилия, деформация грудины, сколиоз, кифоз, дуральная эктазия и др.	FBN 1, фибриллин 1, коровый компонент микрофибрилл эластических
Марфаноидный скелетный синдром	марфаноидный фенотип без сердечно-сосудистых и глазных аномалии
Эктопия хрусталика, семейная	эктопия хрусталика, мягкие скелет- ные проявления, отсутствие кардио-васкулярной патологии
MASS-синдром (Mitral valve, Aorta, Skeleton Skin)	пролапс митрального клапана, рас- ширение корня аорты, скелетные аномалии, истончение, атрофические полосы (стрии) кожи, ранняя миопия
Синдром Марфана в сочетании с синдромом Шпринтцен-Голдберга	фенотипические проявления синдрома Марфана в сочетании с краниосиностозом, скафоцефалией, гипотонией, эндофтальмом, гипе- рэластичностью кожи, ректальным диастазом, вертикальной таранной костью и умственной отсталостью
Синдром Вейла-Марчезани, аутосомно-доминантный	низкий рост, брахидактилия, туго- подвижность суставов и аномалии хрусталика

Наследственные факоматозы

Факоматозы характеризуются сочетанным поражением нервной системы, кожных покровов и внутренних органов. Это название впервые предложил в 1923 году голландский офтальмолог J. van der Hoeve, описавший опухолевидные невоидные образования на сетчатке глаз при ту-берозном склерозе. Термин происходит от греческого слова "факон" - невус. Для многих факоматозов характерна варьирующая экспрессивность. Наряду с тяжелыми клиническими формами, отличающимися крайне неблагоприятным прогнозом, существуют стертые и олигосимптомные варианты. Наследуются факоматозы преимущественно по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью, достигающей во многих случаях 75-90%. Факоматозы подразделяются на две большие группы: бластоматозы (нейрофиброматоз, туберозный склероз) и ангио-матозы (цереброретинальный ангиоматоз - синдром Гиппеля-Линдау, атаксия-телеангиэктазия, энцефалотригеминальный ангиоматоз и др.). Все факоматозы обусловлены мутациями в генах, относящихся к классу супрессоров опухолей.

Нейрофиброматоз I типа или болезнь Реклингхаузена-Уотсона - наиболее распространенная форма факоматоза с частотой среди населения 1:2500-3000. Клинически нейрофиброматоз I типа характеризуется тетрадой симптомов, описанных еще в 1930 F. J. Darier. (1) На коже туловища и конечностей больных наблюдаются разнокалиберные "кофейные" пятна, в динамике имеющих тенденцию к нарастанию по количеству и размеру. Кожные изменения могут также проявляться в виде участков депигментации, телеангиэктазий, гипертрихоза-рис.56. (2) Характерными клиническими проявлениями заболевания являются доброкачественные опухоли кожи и подкожной клетчатки - нейрофибромы, состоящие из смеси клеток Шванна и фибробластов. (3) Часто наблюдаются опухоли нервных стволов и окончаний, значительно варьирующие по форме, величине, количеству. (4) Для многих больных характерно отставание в физическом и умственном развитии различной степени выраженности.

Ген NF 1 характеризуется необычайно высокой частотой возникновения мутаций. Более 50% пациентов имеют вновь возникшие мутации, причем в подавляющем проценте спорадических случаев (90%) мутации имеют отцовское происхождение. Наиболее вероятным механизмом этой мутационной нестабильности, выражающейся в форме геномного импринтинга, является нарушения процесса метилирования гена NF 1. Белок, дефектный при нейрофиброматозе I типа получил название нейрофибромин. Он активно экспрессируется в эндотелии сосудов и в гладко-мышечных клетках. В 80% случаев мутации в гене NF 1 приводят к преждевременному окончанию синтеза белка. Большая часть из них представлена протяженными внутригенными перестройками. Соматические мутации в гене NF 1 идентифицированы в опухолевых клетках злокачественных меланом, нейробластом, анапластических астроцитом, спорадических карцином кишечника и других тканей.

Нейрофиброматоз II- типа встречается с частотой 1 на 33-40 тысяч новорожденных. Болезнь дебютирует, в среднем, в возрасте 21-22 лет. Выделяют центральную и спинальную формы заболевания. Клиническая картина определяется локализацией опухолей в веществе головного и спинного мозга. Опухоли мозга могут сопровождаться повышением внутричерепного давления, в результате которого появляется головная боль, рвота. Очаговая симптоматика зависит от места расположения опухоли и вовлечения в процесс черепно-мозговых нервов. Наиболее часто поражается слуховой нерв: невринома слухового нерва может быть одно- или двусторонней, причем в последнем случае может отмечаться грубая деформация продолговатого мозга. У больных с центральным нейрофиброматозом II типа, наряду с типичными двусторонними мультифокальными акустическими невриномами (опухолями восьмого краниального нерва, производными от клеток Шванна), могут развиваться менингиомы, билатеральные вестибулярные шваниомы, шваниомы дорзальных корешков спинного мозга и presenile lens opacities. Также как и при нейрофиброматозе I типа частыми являются изменения со стороны костной системы (задержка роста, сколиоз, кифоз, псевдоартроз, локальный гигантизм). У большинства пациентов с нейрофиброматозом II типа кофейные пятна и периферические нейрофибромы либо полностью отсутствуют, либо их число не превышает шести.

Наследование нейрофиброматоза II типа имеет те же особенности, что и при заболевании I типа, хотя и менее выраженные. Геномный им-принтинг выражается в более раннем дебюте и тяжелом течении заболевания при получении мутантного аллеля от матери, по сравнению с теми пациентами, которые унаследовали свою мутацию от отца. Потеря и/или аберрантное состояние локуса NF 2 является важным элементом развития не связанных с нейрофиброматозом II спорадических швани-ом и менингиом, которые вместе составляют около 30% всех первичных опухолей мозга. Так что продукт гена NF 2 также относится к супрессорам опухолей.

Туберозный склероз , описанный французским неврологом D.-M. Bourneville (1880) и английским дерматологом J. J. Pringle (1890), представляет собой гетерогенную группу аутосомно-доминантных заболеваний с неполной пенетрантностью и варьирующей экспрессивностью. Популяционная частота заболевания различна в разных возрастных группах - 1 на 30 000 среди взрослых и вдвое больше - 1 на 15 000 - среди детей в возрасте до 5 лет.

Туберозный склероз или эпилойя (эпилепсия плюс анойя - умственная отсталость) характеризуется триадой симптомов: а) кожными изменениями б) судорожными припадками; в) психическими расстройствами со значительным снижением интеллекта. Клинические проявления заболевания складываются в зависимости от преимущественного поражения головного мозга (в виде разрастания глии и появления атипичных муль-типолярных клеток в области бугорков), либо кожных покровов. Для последних характерно сочетание пигментированных пятен с участками депигментации в различных отделах туловища и конечностей. Специфичны изменения кожи, часто наблюдаемые в поясничной области в виде «шагреневой кожи». Возможно проявление фиброзного ангиоматоза в области крыльев носа и подбородка. Типичны ахромичные листовидные пятна, околоногтевые фибромы, аденоматозные разрастания сальных желез в виде «adenoma sebaceum» на спинке носа и в виде «бабочки» на щеках. У большинства больных уже в детском возрасте имеется та или иная степень снижения интеллекта, нарастающая в процессе жизни больного. Умственная отсталость встречается примерно у 70% больных и усугубляется вследствие деструкции мозга. Возможны изменения со стороны глаз в виде застойных сосков или атрофии зрительных нервов, эндокринные нарушения, пороки развития внутренних органов.

Первыми признаками заболевания у детей в возрасте 3-4-х месяцев могут явиться судорожные припадки тонического характера, затем они становятся полиморфными, плохо поддаются лечению. Иногда на глазном дне в области диска зрительного нерва обнаруживаются специфические разрастания, носящие название «тутовая ягода». Для младенческой формы заболевания характерны кардиальные и глазные гамартомы. Неврологические и психические нарушения являются результатом гамар-томных туберозных образований по ходу мозговых оболочек, извилин коры головного мозга. Чаще они появляются в области базальных ганглиев, стенок желудочков мозга, реже в области мозжечка, продолговатого мозга. Гамартомы представляют собой скопления атипичных ги гантских ганглиозных клеток, а в стенках желудочков содержат, кроме того, ангиоматозную ткань. Возможно вовлечение в опухолевый процесс других органов - почек, печени, сердца с последующей склонностью к малигнизации.

Туберозный склероз представляет собой генетически гетерогенную группу аутосомно-доминантных заболеваний со сходной клинической картиной. Примерно 40% семей с туберозным склерозом имеют I тип заболевания, обусловленный мутациями в гене TSC 1, локализованном в области 9q32-34. В подавляющем большинстве оставшихся семей болезнь обусловлена мутациями в гене TSC 2, расположенным в области 16р13.3. Это II тип туберозного склероза. Белки, кодируемые генами TSC 1 и TSC 2, были названы гамартином и туберином соответственно. Эти два белка взаимодействуют друг с другом с образованием туберин-гамартинового комплекса, участвующего в негативной регуляции инсу-линового сигнального пути. Гиперэкспрессия в системе in vitro каждого из генов TSC подавляет рост и пролиферацию клеток, а также изменяет их морфологию.